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Michael Scofield ( Wentworth Miller) é um homem desesperado numa situação desesperadora. O Seu irmão, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), está no corredor da morte e será executado em alguns meses, após ser condenado por um assassinato que Michael está convencido que Lincoln não cometeu.
Sem outras opções e com o tempo diminuindo, Michael assalta um banco para que ele seja preso e levado para a penitenciária estadual Fox River, o mesmo local onde seu irmão está cumprindo pena. Uma vez lá dentro, Michael — um engenheiro civil com as plantas da prisão — começa a executar um elaborado plano para libertar Lincoln e provar a inocência dele.
Com a ajuda de seu companheiro de cela, Sucre (Amaury Nolasco), Michael começa a se aliar a um grupo de diferentes prisioneiros, incluindo o ex-chefão da máfia John Abruzzi (Peter Stormare) e Charles Westmoreland (Muse Watson), um homem que muitos acreditam ser o famoso ladrão D.B. Cooper. No lado de fora, Michael tem apenas uma aliada, sua advogada e amiga de longa data Veronica Donovan (Robin Tunney) — que também é a ex-namorada de Lincoln.
Entre os personagens secundários também estão a Dra. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies), que Michael acaba visitando por diversas vezes na enfermaria do presídio; o policial Bellick (Wade Williams), que está determinado a ficar de olho em seu novo prisioneiro; e o poderoso Warden Pope (Stacy Keach), que finge ter um relacionamento próximo, quase uma relação entre pai e filho, com seu novo condenado.
